Распространенность опухолей яичка относительно мала. Однако их эпидемиологическая значимость повышается из-за того, что болеют, главным образом, молодые мужчины, и заболеваемость неуклонно возрастает. Ежегодный относительный рост заболеваемости раком яичка составляет 2%, в основном за счет повышения частоты развития опухоли у мужчин 15-29 лет.

         Эпидемиология

         Опухоли яичка составляют около 1% всех новообразований у мужчин и в 0,5-0,65% случаев является причиной смерти. Диагностируется главным образом в возрасте 20-35 лет, причем у мужчин этой возрастной группы они являются наиболее частыми злокачественными новообразованиями

         Очень редко, только в 1-2% случаев, развиваются двусторонние опухоли яичка. Для больных с раком яичка риск возникновения опухоли в противоположном яичке возрастает в 2-3 раза.

         Заболеваемость опухолями яичка неодинакова в разных странах, причем эти различия могут достигать десятков раз. Например, заболеваемость раком яичка в регионах, близких географически Дании и Латвии, существенно различаются и составляют соответственно 7,6 и 0,8 на 100 000 человек в год.

         В последние десятилетия достигнуты большие успехи в лечении опухолей яичка. В развитых странах выживаемость таких больных возросла с 10% в 70-х годах до 90% в конце 90-х.

           Этиология и патогенез

         Одним из важнейших этиологических факторов развития опухоли является крипторхизм. При этой аномалии риск возникновения практически всех гистологических типов рака повышается в 11-14 раз.

         По данным некоторых авторов, при крипторхизме риск развития семиномы почти в 2 раза выше, чем для других типов опухолей яичка. В то же время, согласно другим сообщениям, крипторхизм чаще является причиной возникновения несеминомных опухолей яичка.

         Однако объяснить наличием крипторхизма возникновение всех опухолей яичка невозможно, поскольку, по разным данным, лишь у 3-11% больных она развилась в неопустившемся яичке.

         В настоящее время основную роль в развитии рака яичка отводят влиянию эстрогенов на внутриутробное развитие ткани яичка. Установлено, что если во время беременности, особенно в первые два месяца, женщина принимала эстрогены, то риск развития рака яичка у сына повышается в 2-5 раз. Учитывая, процесс опущения яичка также находится под гормональным контролем и избыток эстрогенов может его нарушить, можно предположить, что учащение частоты возникновения рака яичка при крипторхизме также связано с эстрогенами. Это косвенно подтверждается тем, что при крипторхизме в контралатеральном опустившемся яичке риск развития опухоли в 2 раза выше, чем в обычно.

         Во время внутриутробного развития при повышении уровня �свободного� эстрогена происходят начальные изменения, проявляющиеся  ускоренной и неправильной дифференцировкой герминативных клеток-предшественников. Таким образом, в яичках создается пул ненормально дифференцированных клеток. В детском возрасте они находятся в состоянии покоя. Однако во время пубертатного периода из-за резкого всплеска гормональной активности, ФСГ и ЛГ, ненормальный процесс дифференцировки клеток  может продолжиться. При этом возможен неконтролируемый рост герминативных клеток, приводящих к раку.

         В проведенных цитогенетических исследованиях были выявлены изменения в герминативных клетках, приводящие к развитию и прогрессированию рака яичка. Установлено угнетение активности генов-супрессоров опухолевого роста 12q13, 12q22, 5q15. Важное значение отведено амплификации хромосомы 12q, ведущей к чрезмерной экспрессии циклина D2, который является регулятором клеточного цикла и обладает онкогенным потенциалом.

         Среди других факторов, связанных с повышением риска развития рака яичка, отмечают чрезмерное потребление жирной пищи, травмы яичка, вирусные поражения, в том числе ВИЧ.

         Классификация

         В зависимости от локализации первичного очага различают гонадные  и экстрагонадные опухоли яичка. Частота последних низка. Основными экстрагонадными локализациями рака являются средостение и забрюшинное пространство. Развитие экстрагонадных опухолей связывают с распространением гонадных клеток-предшественников в эмбриональном периоде.

         Согласно гистологической классификации опухоли яичка разделяют на герминативные (герминогенные) и негерминативные (негерминогенные).

         Герминативные опухоли в свою очередь подразделяют на опухоли одного гистологического типа и опухоли более чем одного гистологического типа.

         Гистологическая классификация герминативных опухолей яичка

           Наиболее частым гистологическим типом опухолей яичка является семинома, она составляет 25-60% всех новообразований яичка. Ко времени диагностики около 10% больных с семиномой уже имеют метастазы.

         Несеминомные опухоли яичка часто входят в состав смешанных опухолей. Эмбриональная карцинома � наиболее частая несеминомная опухоль. Она развивается у более молодых мужчин, чем семинома. К моменту диагностики у 1/3 больных есть метастазы. Реже встречаются опухоли желточного мешка, главным образом, у мальчиков двух лет. Она является частой опухолью яичка в раннем детском возрасте. Хориокарцинома в чистом виде крайне редка и обнаруживается в возрасте 18-35 лет. Тератома образуется чаще в возрасте до 30 лет. У детей и юношей тератомы обычно имеют более доброкачественное течение.

         Герминативные опухоли яичек склонны к метастазированию. Риск раннего метастазирования наименьший при тератоме и наивысший при хориокарциноме.

         К негерминативным опухолям яичка относятся главным образом новообразования, развивающиеся из стромы полового тяжа. Среди них выделяют хорошо дифференцируемые, смешанные и недифференцируемые опухоли. К первым относят опухоли из клеток Лейдига, опухоли из клеток Сертоли и гранулезоклеточные опухоли.

         Основной классификацией является система TNM. Критерий S характеризует уровень сывороточных маркеров опухоли яичка.

         Первичная опухоль (Т). Распространение первичной опухоли устанавливается после радикальной орхиэктомии:
         рТ_х � первичная опухоль не оценивалась (если радикальная орхиэктомия не выполнялась, используется обозначение Тх);
         рТ₀ � нет доказательств наличия первичной опухоли;  
         pT_is � carcinoma in situ;  
         рТ₁ � опухоль ограничена яичком и придатком яичка без признаков лимфатической / васкулярной инвазии;  
         рТ₂ � опухоль ограничена яичком и придатком яичка с признаками лимфатической � васкулярной инвазии, или опухоль прорастает белочную оболочку с вовлечением влагалищной оболочки яичка;  
         рТ₃ � опухоль прорастает в семенной канатик с или без признаков лимфатической / васкулярной инвазии;  
         рТ₄ � опухоль распространяется на мошонку с или без признаков лимфатической / васкулярной инвазии;

         Метастазы в региональные лимфатические узлы (N):
         N_x � региональные лимфатические узлы не оценивались;  
         N_o � нет метастазов в региональных лимфатических узлах;  
         N₁ � метастазы в единичных лимфоузлах, 2 см и менее в наибольшем размере;  
         N₂ - � метастазы в единичных лимфоузлах, более2 см, но менее 5 см в наибольшем размере; или во множестве лимфоузлов, но не более 5 см в наибольшем размере;  
         N₃ � метастазы в лимфоузлах более 5 см в наибольшем размере.

         Отдаленные метастазы (М):
         М_х � наличие отдаленных метастазов не оценивалась;  
         М₀ � нет отдаленных метастазов;  
         М₁ � наличие отдаленных метастазов;  
         М_1а � метастазы в легких или в отдаленных лимфоузлах;  
         М_1b � другие (кроме легких и лимфатических узлах) отдаленные метастазы.

         Сывороточные маркеры опухоли яичка (S):
         S_x � исследование сывороточных маркеров не проводилось;  
         S₀ � уровень сывороточных маркеров в норме;  
         S₁ � лактатдегидрогеназа (ЛДГ)<1,5хN* и человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ)<1000 нг/мл и альфа-фетопротеин (АФП)<1000 нг/мл;
         S₂ � ЛДГ 1,5 � 10хN*, или ЧХГ 1000 � 10000 нг/мл, или АФП 1000 � 10000 нг/мл;
         S₃ � ЛДГ > 10хN*, или ЧХГ > 10000 нг/мл, или АПФ > 10000 нг/мл;
         N* - значение верхней границы нормы для ЛДГ.

         На практике часто используют группировку параметров TNM на клинические стадии.

         Клинические стадии опухоли яичка

         Наряду с клиническими стадиями, могут быть выделены хирургические стадии, определяемые во время операции и по результатам гистологического исследования удаленных тканей.

         Стадия I

         Опухоль ограничена яичком. Возможно наличие метастазов опухоли в паховых лимфатических узлах. Прорастание опухоли белочной оболочки яичка и/или семенного канатика, что повышает риск метастазирования в забрюшинные лимфоузлы и рецидива. Эта стадия соответствует клиническим стадиям I и II.

         Стадия II

         Метастазы в за брюшинные и пара аортальные лимфоузлы. Установлено, что риск рецидивирования повышается, если вовлечено более 5 лимфоузлов, если величина одного или более вовлеченных лимфоузлов более 2 см, или если опухоль прорастает в клетчатку вокруг лимфоузлов. Эту стадию подразделяют на подгруппу с минимальными поражениями забрюшинных лимфатических узлов (МП) и с объемными поражениями забрюшинных лимфатических узлов (ОП). У больных, относящихся к подгруппе ОП, один или несколько забрюшинных лимфатических узлов более 5 см. У таких пациентов прогноз хуже. Хирургическая стадия II соответствует клинической стадии III без отдаленных метастазов.

         Стадия III

         Характеризуется наличием отдаленных метастазов. Также подразделяется в зависимости от величины метастазов на стадии с минимальными и объемными поражениями (соответственно МП и ОП). При МП метастазы локализованы в лимфатических узлах и легких и не превышают 2 см в  диаметре. ОП проявляется наличием метастазов более 2 см в диаметре, а также распространением опухоли на другие органы и ткани (печень, мозг и другие). Хирургическая стадия  III соответствует клинической стадии III с отдаленными метастазами.

         Симптоматика

         Основными симптомами опухоли яичка являются увеличение и уплотнение яичка при пальпации и чувство тяжести в мошонке. У 70-90% больных именно эти симптомы являются первыми.

         Боль не является характерным клиническим проявлением рака яичка, однако может быть приблизительно в 1/3 случаев.

         Одним из ранних симптомов опухоли яичек может быть гинекомастия. Ее появление объясняется тем, что повышение уровня ЧТХ при некоторых герминативных формах рака может стимулировать выработку эстрадиола клетками Лейдига.

         У 15% больных первичная опухоль яичка протекает бессимптомно, и первые проявления заболевания у них связаны с метастатическим поражением. Увеличение забрюшинных лимфатических узлов чаще всего проявляется болями в животе, спине, нарушением венозного оттока из нижних конечностей вследствие сдавления нижней полой вены. При метастазах в легких клиническая картина сходна с таковой при хроническом бронхите. Типичным симптомом является кашель.

         Атипичные симптомы опухоли яичка могут наблюдаться при эктопии и крипторхизме. При этом клиническая картина может быть сходна с острой кишечной непроходимостью, острым аппендицитом или новообразованиями органов брюшной полости.

         При первичной экстрагонадной локализации тестикулярной опухоли будут своеобразные клинические проявления. При забрюшинной опухоли могут быть боли в животе и спине, нарушение венозного оттока из нижней половины тела.

         Диагностика

         При пальпации яичка и выявлении его уплотнения или увеоичения можно заподозрить наличие новообразования. Пальпаторное исследование является начальным этапом диагностики рака яичка.

         Важное значение придается выявлению сывороточных опухолевых маркеров � человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ), альфа-фетопротеина (АПФ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При определении ЧХГ могут быть ложноположительные результаты, поскольку имеется перекрестная реакция между ЧХГ и лютеинизирующим гормоном. В этой связи рекомендуют измерять бета-субъеденицу ЧХГ, для которой эта перекрестная реакция незначительна. Повышение уровня ЧХГ выявляется у 100% больных хориокарциномой, 60% - эмбриональной карциномой, 25% - опухолями желточного мешка и только у 10% - с семиномой. Повышение уровня АПФ отмечается у 70% больных с эмбриональной карциномой и у 75% больных с опухолями желточного мешка, но отсутствует при хориокарциноме и семиноме.

         УЗИ яичка используется для дифференциальной диагностики опухолей яичка и других заболеваний, например, эпидидимита. Точность УЗИ при опухолях яичка весьма высока и достигает 90%.

         Важная диагностическая роль отводится непосредственно оперативному вмешательству � радикальной паховой орхэктомии. Обычная трансскротальная биопсия яичка не рекомендуется, поскольку повышается риск локальной диссеминации опухолевых клеток в мошонке и их распространения в паховые лимфатические узлы.

         После выявления первичной опухоли необходимо определить стадию процесса, для чего выявить поражения лимфатических узлов и отдаленные метастазы. Регионарными лимфоузлами для яичка являются параортальные и паракавальные, а если в анамнезе были какие-либо вмешательства в пахово-мошоночной области � то и паховые.

         Иногда удается пропальпировать увеличенные пораженные надключичные и шейные лимфатические узлы.

         Наиболее точным методом определения лимфатических узлов, главным образом забрюшинных, является компьютерная томография. Эта информация необходима для выбора правильной тактики лечения больных с раком яичка. Однако необходимо учитывать, что у 25-30% больных с опухолью яичка и отсутствием данных КТ за поражение лимфатических узлов, при морфологическом исследовании последних обнаруживаются микроскопические метастазы.

         Другими часто используемыми методами диагностики метастазов в забрюшинных лимфатических узлах являются каваграфия и лимфангиография. При значительном увеличении забрюшинных лимфатических узлов на экскреторных урограммах возможно обнаружить смещение или сдавление мочеточника.

         Легкие являются самой частой локализацией отдаленных метастазов. Для их выявления необходимо выполнить рентгенографию легких в двух проекциях. Однако в случаях небольших размеров метастазов могут быть ложноотрицательные результаты. В этих случаях показано выполнение КТ легких, позволяющей обнаружить метастазы до 3 мм в диаметре.

         Метастатическое поражение печени можно выявить при УЗИ и сцинтиграфии печени, при подозрении на наличие метастазов в мозге � ЯМР.

           Лечение

         Тактика лечения герминативных опухолей яичка зависит от гистологического строения опухоли, стадии заболевания, наличия и поражения контрлатерального яичка.

         Подходы к лечению семиномных и несеминомных опухолей различны. Смешанные опухоли, содержащие семиномные и несеминомные компоненты, должны рассматриваться при планировании лечения как несеминомы. Если при семиноме обнаруживается  повышение уровня сывороточного АПФ, то стратегия лечения аналогична таковой при несеминоме.

         В связи с использованием прогностической классификации тактика лечения опухолей яичка в последние годы претерпела некоторые изменения. У больных с хорошим прогнозом возможно снижение доз химиопрепаратов с целью уменьшения токсичности, а у больных с плохим диагнозом, наоборот, необходимо увеличивать интенсивность химиотерапии для повышения эффективности лечения.

         Вам предлагается в виде таблицы современная тактика лечения герминативных опухолей яичка в зависимости от стадии и гистологического строения.

         Тактика лечения герминативных опухолей яичка

           Внутриэпителиальная опухоль яичка (carcinoma in situ).

         Чаще всего обнаруживается при биопсии яичка у пациентов с высоким риском развития рака яичка, в частности, при наличии опухоли противоположного яичка. Установлено, что в течение 7 лет carcinoma in situ с вероятностью 70% преобразуется в инвазивный рак, что указывает на необходимость ее лечения. В качестве последнего  рекомендуется локальная радиотерапия яичка в дозе 20 Гр, эффективность которой приближается к 100%.

         Стадия I (T1-4, N0, M0).

         Семинома. Семиномы на этой стадии излечимы в более чем 95% случаев. Они более чувствительны к радио- и химиотерапии, чем несеминомы. Ниже представлены основные подходы к лечению семиномных опухолей стадии I.

1.      Радикальная паховая орхиэктомия с последующей адъювантгой радиотерапией.

         Необходимость адъювантной радиотерапии объясняется тем, что примерно в 15% случаев имеется микроскопическое распространение опухолевых клеток в забрюшинные лимфатические узлы, что может привести к рецидиву опухоли. При наличии признаков васкулярной инвазии в первичной опухоли риск метастазирования в лимфатические узлы наивысший.

         Адъювантная параортальная радиотерапия высокоэффективна в предотвращении рецидивов опухоли. После ее проведения риск развития рецидивов в течении 5 лет не превышает 4-5%. Стандартная доза забрюшинной адъювантной радиотерапии при стадии I семиномы составляет 26-30 Гр.

         2. Радикальная паховая орхиэктомия с последующим контролем, включающим в себя регулярное определение сывороточных маркеров, проведение рентгенографии грудной клетки и КТ.

3.Радикальная паховая орхиэктомия с адъювантной химиотерапией.

         Несеминома. При таких формах опухолей на стадии I полное излечение достигает 95% случаев. Стандартные методы лечения представлены ниже.

         1. Радикальная паховая орхиэктомия с последующей забрюшинной лимфаденэктомией (ЗЛА).

         С целью своевременного выявления рецидивов в послеоперационном периоде необходимо ежемесячное в течение первого года  и каждые два месяца в течение второго года определение опухолевых маркеров и выполнение рентгенографии грудной клетки. Наличие лимфатической или венозной инвазии опухоли значительно повышает риск развития рецидива. Частота возникновения рецидивов 19% у больных с васкулярной инвазией и 6% - без нее.

         2. Радикальная паховая орхиэктомия без ЗЛА с последующим ежемесячным определением сывороточных маркеров, рентгенографией грудной клетки и КТ, сканирование каждые 2 мес.

         3. Радикальная паховая орхиэктомия с адъювантной химиотерапией. В качестве адъювантной химиотерапии рекомендуют режим ВЕР (блеомицин,этопозид, платин) в 2 курса.

         Стадия II(T1-4, N1-3, M0)

         Семинома. Тактика лечения зависит от степени поражения лимфатических узлов. Семиномы стадии II разделяют опухоли с минимальным поражением (менее 5 см) забрюшинных лимфатических узлов (МП) и опухоли с объемным поражением (более 5 см) забрюшинных лимфатических узлов (ОП).

         1. Опухоли с МП. Радикальная паховая орхиэктомия с последующей радиотерапией забрюшинных лимфоузлов.

2.      Опухоли с ОП. Радикальная паховая орхиэктомия с последующей комбинированной химиотерапией (обязательно с цисплатином), или радиотерапией забрюшинных и подвздошных лимффатических узлов. После завершения химиотерапии большинство остаточных образований в лимфатических узлах постепенно регрессируют в течение нескольких месяцев. Если уменьшение лимфатических узлов не произошло и остались остаточные образования, чаще всего применяют дополнительную радиотерапию и хирургическую резекцию остаточных образований размером 3 см и более.

         Несеминома. Выживаемость больных с этой стадией опухоли несеминомного гистологического типа более 90%.

         1. Радикальная паховая орхиэктомия с ЗЛА с последующим ежемесячным контролем, включающим физикальное обследование, рентгенографию грудной клетки и определение сывороточных маркеров. Данная тактика, резервирующая химиотерапию для лечения рецидивов, рекомендуется для больных, имющих менее 6 пораженных лимфатических узлов, ни один из которых не превышает 2 см в диаметре, и без прорастания опухоли капсулы лимфатических узлов.

         2. Радикальная паховая орхиэктомия с ЗЛА и последующей адъюавнтной химиотерапией.

         3. Радикальная паховая орхиэктомия с последующей комбинированной химиотерапией, хирургической резекцией остаточных образований в лимфатических узлах (если они выявлены при лимфангиографии или КТ), затем ежемесячный контроль.

         Наиболее частыми режимами комбинированной химиотерапии, используемыми при несеминомных опухолях стадии II, являются ВЕР (блеомицин, этопозид, платин), назначаемый в течение 3 курсов, и ЕР (этопозид, платин), назначаемый в течение 4 курсов больным, имеющим хороший прогноз. Другие режимы химиотерапии (PVB, VAB VI, VEP) используются менее часто и также эффективны.

         Если после химиотерапии полной ликвидации метастазов в лимфатические узлы добиться не удалось, остаточные образования удаляются хирургически.

         Стадия III (T1-4, N1-3, M1)

         Семинома. В большинстве случаев излечимы.

         Тактика лечения  таких больных заключается  в радикальной паховой орхиэктомии с последующей комбинированной химиотерапией.

         Наиболее часто используются комбинации химиопрепаратов ВЕР (блеомицин, этопозид, платин) и ЕР (этопозид, платин). Реже используют комбинации PVB (платин, винбластин, блеомицин) и VIP (винбластин, ифосфамид, платин).

         Если после завершения комбинированной химиотерапии полной регрессии метастазов не произошло, возможно проведение радиотерапии или их хирургическое удаление.

         Несеминома. Несеминомные метастатические опухоли в 70% случаев являются излечимыми стандартной химиотерапией. Больные с неблагоприятным исходом чаще всего имеют распространенные висцеральные метастазы.

         Лечебная стратегия заключается в комбинированной химиотерапии с последующей, при необходимости, хирургической резекцией остаточных опухолевых образований.

         Наиболее часто используют режимы химиотерапии ВЕР ЕР. Реже используемы, но, вероятно, столь же эффективны комбинации PVMB/ACE (платин, винкристин, метотрексат, блеомицин, дактиномицин, циклофосфамид, этопозид) и VIP.

         При сравнении эффективности и токсичности режимов химиотерапии PVB и BEP выявили большую эффективность у комбинации ВЕР, что делает ее более предпочтительной у таких больных.

         При недостаточной эффективности химиотерапии и обнаружении остаточных образований возможно их удаление хирургически.

         При недостаточной эффективности стандартной химиотерапии применяются интенсивные режимы химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга.

           Рецидивный рак яичка

•          Тактика лечения рецидивов и прогноз зависят от многих факторов, главными из которых являются гистологический тип опухоли, характер предыдущего лечения и локализация рецидива.

•                 Комбинированная терапия. Эффективность дополнительных курсов химиотерапии по поводу рецидивов опухоли яичка не превышает 25% у больных, лечившихся ранее комбинациями препаратов, включавшими цисплатин. Более благоприятны исходы лечения больных с одиночными рецидивами. Чаще всего дечение больных с рецидивами начинают режимом VIP. Возможно применение новых комбинаций препаратов, например: цисплатин, ифосфамид, паклитаксел (таксол).

•                 Интенсивные режимы химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга. Применяют при недостаточной эффективности стандартных доз химиопрепаратов.

•                 Хирургическая резекция одиночных метастазов при химиорефрактерных опухолях. Выбор этого метода лечения определяется резецируемостью опухоли, количеством и степенью резистентности к химиотерапии, а также гистологическим типом опухоли.

         Учитывая высокую выживаемость больных с опухолями яичка, необходимо рассмотреть отдаленные побочные эффекты проводимого лечения:

•                  Фертильность. Практически у всех больных радиотерапия и химиотерапия приводит к олигоспермии. Во многих случаях сперматогенез восстанавливается в течение 1-2 лет. Такие больные оказываются способными к зачатию, причем у детей не отмечается повышения риска появления врожденных аномалий. Более быстрое восстановление сперматогенеза достигается  применением гормональной стимулирующей терапии.

• .                 Развитие вторичных лейкозов. Химио- и радиотерапия повышает риск развития вторичных лейкозов. Наибольшая вероятность развития лейкоза (0,5% в течение 5 лет) установлена для больных,получавших химиотерапию с использованием этопозида. Риск возникновения лейкоза возрастает при больших суммарных дозах этопозида � более 2г/м² .  Значительно меньший риск развития вторичных лейкозов связывают с применением химиотерапевтического режима PVB  (платин, винбластин, блеомицин).

•                  Нефротоксичность. Во время химиотерапии с использованием препаратов платины может наблюдаться незначительное снижение клиренса креатинина � в среднем на 15%.

•                  Ототоксичность. Химиотерапия с использованием препаратов платины иногда сопровождается нарушением слуха. Однако снижается, главным образом, воспрятие звуков с частотой 4-8 кГц, то есть не разговорной частоты.

•                  Ретроградная эякуляция. Возникает как осложнение стандартной забрюшинной лимфаденэктомии вследствие интраоперационного пересечения симпатических проводящих путей, обеспечивающих рефлекторное сокращение шейки мочевого пузыря во время эякуляции.

•                  Развитие вторичных новообразований. Радиотерапия повышает риск возникновения вторичных опухолей, которые могут развиваться через 10 лет и более после окончания лечения. Установлено повышение частоты развития рака желудка, мочевого пузыря и поджелудочной железы.

         Таким образом, тактика лечения опухолей яичка разработана достаточно подробно, однако исследования в данной области продолжаются.