Нефробластома (опухоль Вильмса)  является одним из самых частых злокачественных новообразований детского возраста.

          Опухоль Вильмса (ОВ) составляет примерно 20-25% всех злокачественных новообразований у детей. ОВ обнаруживают у детей разного возраста, однако чаще � от 2 до 5 лет. Частота выявления ОВ не зависит от пола ребенка. Также не отмечены различия в частоте поражения правой и левой почек. В 4-5% случаев ОВ является двусторонней.
          У 1-2% детей с ОВ обнаруживают отягощенную наследственность по этому заболеванию. Если у одного из родителей была односторонняя ОВ, то риск развития ОВ у детей составляет около 2%. Примерно такая же вероятность у их братьев и сестер.
          Очень редко ОВ встречается у взрослых: 0,9% всех пациентов с опухолью почки.

          Этиология

          В последние годы достигнуты значительные успехи в изучении причин развития ОВ. Установлено, что ОВ связана с нарушением эмбриогенеза почки. Ключевая роль а патогенезе ОВ отведена генетическим нарушениям.

          За развитие ОВ ответственны нарушения в нескольких генах � WT1, WT2 и WT3. Первым из них был идентифицирован в 1989 г ген WT1. Он локализован на хромосоме 11р13 и отвечает за образование специфических белков, участвующих в регуляции развития первичного нефрона. В норме продукты гена WT1 выступают в качестве регулятора развития почки и супрессора опухолевого роста.

          Помимо гена WT1 на хромосоме 11р13 был идентифицирован ген WT2, а на хромосоме 16q � ген WT3. Предполагают нарушения 1р, 7р, 17р, 19q.

          Кроме выявленных нарушений в определенных генах, в последние годы важная роль в развитии ОВ отводится дисрегуляции фетальных митогенов, в частности, повышению экспрессии гена инсулиноподобного фактора роста 2. Ненормальная активация этого фактора была обнаружена в половине исследованных образцов ОВ.

          Роль генетических факторов в развитии ОВ подтверждает также ее частое сочетание с пороками развития других органов и систем. Установлено, что мутации в гене WT1 приводят не только к ОВ, но также проявляются различными аномалиями мочеполовых органов, аниридией (врожденным отсутствием радужки), врожденной гемигипертрофией, синдромом Беквитта-Видеманна. При указанных аномалиях рекомендуют проводить скрининговое ультразвуковое исследование почек каждые 3 мес. до достижения 7-летнего возраста.

          Классификация

          Наибольшее клиническое значение имеют классификации ОВ по стадиям заболевания и гистологическому строению.

          Классификация ОВ по стадиям заболевания.

          Стадия I � Опухоль не распространяется за пределы почки. Капсула почки интактна. Сосуды почечного синуса интактны. Метастазов нет.

          Стадия II � Опухоль распространяется за пределы почки, но остается подвижной, возможность полного удаления опухоли сохранена. Могут быть:
          1. Прорастание опухоли сквозь капсулу почки в околопочечную клетчатку или незначительная инвазия опухоли в ренальный синус.
          2.  Инфильтрация или опухолевые тромбы в почечных сосудах.

          Стадия III � Помимо признаков стадии II могут быть:
          1. Метастазы в лимфатических узлах ворота почки, паракавальных или парааортальных лимфатических узлах.
          2.          Диффузия перитонеальная диссеминация опухоли.

Стадия IV �  Определяется наличием отдаленных метастазов в легких, печени, костях, мозге.

Стадия V � Опухоль поражает обе почки (двусторонняя опухоль).

Гистологическая классификация ОВ по совокупности гистологических признаков разделяет ОВ на имеющие благоприятный и неблагоприятный прогноз. Соответственно выделяют ОВ с благоприятной гистологией (БГ) и ОВ с неблагоприятной гистологией (НБГ). Такое деление основано на чувствительности опухолевых клеток к проводимой терапии.

          Выделены две характерные конфигурации НБГ.

• Анапластическая, характеризующаяся крайне выраженным клеточным полиморфизмом и атипией фокального или диффузного характера.

• Саркоматозная, к которой относятся светлоклеточная саркома почки  и злокачественная рабдоидная опухоль почки. Иногда саркоматозные опухоли выделяют не как варианты ОВ, а как самостоятельные формы новообразований.

          Точный диагноз ОВ должен включать как стадию опухолевого процесса, так и гистологическую характеристику новообразования. Например, диагноз может быть следующим: ОВ, стадия II, благоприятная гистология или стадия II, неблагоприятная гистология.

          Симптоматика

          Клиническая картина ОВ зависит от стадии заболевания, наличия метастазов и возраста пациента.

          На ранних стадиях заболевания клинические проявления опухоли скудные и чаще всего выражаются в слабости, недомогании, похудании, снижении аппетита, периодическом субфебрилитете, умеренной анемии, повышении СОЭ.

          На поздних стадиях ОВ наиболее специфическим признаком является пальпируемое объемное образование в животе. Иногда оно выявляется матерью или врачом при обычном осмотре ребенка, не предъявляющего никаких жалоб и хорошо себя чувствующего. При пальпации опухоль чаще всего плотная и гладкая, реже бугристая. Опухоль может фиксироваться к окружающим структурам и не смещаться при пальпации.

          Боли не характерны для ОВ, отмечаются обычно у детей с большой опухолью. Причиной болей служат либо давление на окружающие органы, либо прорастание опухоли в диафрагму, печень или забрюшинную клетчатку.

          Гематурия не является частым симптомом ОВ. Макрогематурия имеет место примерно у 10-12% детей с ОВ. Микрогематурия наблюдается несколько чаще.

          Умеренное повышение АД отмечали у 60% больных. При этом систолическое давление обычно находится в пределах 110-140 мм рт ст, а дистолическое � 90-100 мм рт ст.

          Метастазирование ОВ происходит гематогенным и лимфогенным путем. Наиболее частая локализация метастазов � легкие, затем печень, головной мозг, кости, противоположная почка.

          Диагности ка

          При подозрении на ОВ необходимо провести комплексное обследование, используя рентгенологические, радиоизотопные, ультразвуковые и другие методы.

          Экскреторная урография является специфичным для выявления ОВ методом, но не всегда достаточно информативна при дифференциальной диагностике объемных образований, исходящих из почки, от внепочечных, например, нейробластомы надпочечника, ОВ небольших размеров.

          УЗИ почки позволяет выявить объемное тканевое образование в почке, провести дифференциальную диагностику с кистозными образованьями.

          Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства является одним из самых точных методов выявления ОВ, оценки состояния регионарных лимфатических узлов и окружающих органов и тканей.

          Почечная артериография используется при невозможности подтвердить ОВ другими методами.

          Рентгенограммы грудной клетки и черепа выполняют для выявления метастазов в легких и в костях черепа.

          Венокаваграфия используется для выявления прорастания опухоли в нижнюю полую вену и определения положения нижней полой вены относительно опухоли.

          Радиоизотопное сканирование скелета применяется для выявления метастазов ОВ в костях.

          Для обнаружения метастазов в печени используют ультразвуковое исследование и радиоизотопное сканирование печени.

          Одним из направлений повышения эффективности ранней диагностики ОВ является поиск специфических маркеров этой опухоли. Наиболее перспективным представляется определение тканевого полипептид-специфического антигена (ТПСА), являющегося сывороточным маркером опухолевой активности. У больных с ОВ его уровень достоверно повышен по сравнению с пациентами с доброкачественными новообразованиями почек и здоровыми. Содержание ТПСА в сыворотке больных с ОВ снижается в процессе лечения.

          Весьма перспективным и представляющим не только теоретический интерес является использование генетических прогностических маркеров ОВ � 1р, 16q, р53.

          Дифференциальную диагностику ОВ необходимо проводить с простой кистой почки, гидронефрозом, поликистозом, тромбозом почечной вены. Наибольшие трудности в дооперационном периоде представляет дифференциальная диагностика ОВ с другими новообразованиями почки, такими как доброкачественные фетальная мезодермальная гамартрома и ангиомиолипома, злокачественная аденокарцинома.

          Лечение

          Выбор тактики лечения ОВ основан на оценке стадии заболевания, особенностей гистологического строения опухоли, молекулярных маркеров и возраста ребенка.

          Основными принципами лечения с ОВ являются применение комплексного лечения (хирургическое, химио- и радиотерапия), использование при НБГ более агрессивного лечения, зависимость интенсивности терапии от возраста ребенка.

          Хирургическое лечение является основным методом лечения больных с ОВ. При односторонней опухоли операцией выбора служит трансперитонеальная нефрэктомия, при двусторонней � двусторонняя резекция в пределах здоровых тканей под контролем гистологического исследования. Наличие отдаленных метастазов не является противопоказанием к удалению первичного очага ОВ.

          Радиотерапия используется как дополнение к хирургическому методу лечения как в предоперационном, так и послеоперационном периодах. ОВ является относительно радиочувствительной опухолью.

          Послеоперационная радиотерапия проводится в послеоперационном периоде у всех больных ОВ на стадиях II, III и IV, а также детям со стадией I старше 2 лет. Дозы радиотерапии в большой степени зависит от возраста ребенка.

          Суммарная доза радиотерапии при ОВ (в рад.)
          До 18 месяцев                             1880 � 2400
          19 � 30                                         2400 � 3000
          31 � 40                                         3000 � 3500
          больше 40 мес.                            3500 � 4000

          Химиотерапия является важным компонентом комбинированного лечения больных с ОВ и используется на всех стадиях болезни.

          Основные трудности при проведении химиотерапии связаны с соблюдением баланса между достижением высокой эффективности лечения и его переносимостью ребенком, особенно раннего возраста или новорожденным. Дозы химиопрепаратов детям в возрасте до 12 месяцев должны быть уменьшены на 50% по сравнению с обычными.

          Лечебные мероприятия при ОВ в зависимости от стадии и возраста больного.

          При больших размерах опухоли или при значительном ее прорастании в нижнюю полую вену на стадиях III � IV рекомендуется предоперационная химиотерапия винкристином и дактиномицином, а если в течении 2 недель не произошло уменьшение размеров опухоли, то проводится радиотерапия. Нефрэктомию рекомендуют выполнять не позднее 6 недель от начала предоперационной терапии. Послеоперационная терапия не отличается от таковой для соответствующей стадии болезни.

          Еще 10 � 12 лет назад лечение детей с двусторонними ОВ (стадия V) начинали нефрэктомией на стороне наибольшего поражения с последующей резекцией противоположной почки. Однако из-за большой вероятности развития почечной недостаточности лечебная тактика была пересмотрена. Современная стратегия лечения двусторонних ОВ нацелена на максимально возможное сохранение тканей почки. В этой связи рекомендована следующая тактика ведения больных с двусторонними ОВ: производится билатеральная биопсия опухоли и паракавальных лимфатических узлов для установления стадии опухолевого процесса и гистологического строения, затем проводится предоперационная химиотерапия  тремя препаратами (винкристином, дактиномицином и доксорубицином), после чего производится одномоментная двусторонняя резекция  почки с удалением опухоли с максимально возможным сохранением почечной ткани. Интенсивность послеоперационной химиотерапии и радиотерапии зависит от степени эффективности начальной химиотерапии, при этом более агрессивные режим терапии назначают больным с неблагоприятной гистологией опухоли, которая обнаруживается примерно у 10% больных с двусторонней ОВ.

          Больным с рецидивами ОВ проводят агрессивную химиотерапию, хирургическое лечение и радиотерапию.

          Одним из возможных подходов к лечению больных с рецидивами ОВ является использование больших доз химиопрепаратов и применение комбинаций новых лекарственных средств. Показана эффективность комбинации ифосфамида, месны и этопозида, цисплатина и этопозида. Назначение крайне агрессивной химиотерапии приводит к гематологическим побочным эффектам, в связи с чем таким больным выполняют аутотрансплантацию костного мозга.

          Прогноз у больных с ОВ зависит от многих факторов, но основное значение имеют интенсивность проведенного лечения, стадии заболевания и гистологическая характеристика опухоли.

          При благоприятной гистологии ОВ и проведении адекватного лечения 4-летняя безрецидивная выживаемость достаточно высока и составляет приблизительно 90%.

          Риск возникновения рецидивов ОВ после проведенного лечения � 14 � 20%. Двухлетняя выживаемость у больных с рецидивами ОВ не превышает 43%.