Показания к медикаментозному лечению

           Вопрос о показаниях к медикаментозному лечению больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы до сих пор не решен и вызывает широкую дискуссию. В программном докладе на Пленуме Всероссийского общества урологов (Саратов, 1994) Ю. А. Пытель отметил, что медикаментозная терапия не является альтернативой другим методам лечения, она целесообразна лишь на начальных стадиях заболевания, когда является наиболее эффективной. Однако медикаментозное лечение может быть назначено больным ДГПЖ и со II стадией заболевания, если они временно отказываются от оперативного лечения или оно не может быть им выполнено из-за наличия сопутствующих заболеваний, т. е. при относительных и абсолютных противопоказаниях к оперативному лечению, а также при рецидивах заболевания. Показанием к медикаментозному лечению больных ДГПЖ является наличие у них остаточной мочи не более 50 мл, при этом показатель объемной скорости потока мочи должен быть ниже 15 мл/с. Если никтурия у больных не выражена, то им показаны ингибиторы 5-α-редуктазы, об эффективности применения которых можно судить через 6 месяцев от начала лечения. При выраженной дневной и ночной поллакиурии, императивных позывах на мочеиспускание, иногда с явлениями неудержания мочи, наибольшую эффективность обеспечивают α-1-адреноблокаторы, действие которых проявляется быстро. У пациентов с выраженными расстройствами мочеиспускания (снижение максимальной объемной скорости потока мочи менее 10 мл/с, дневная и ночная поллакиурия) необходима сочетанная терапия, включающая и ингибиторы 5-α-редуктазы, и блокаторы α-1-адренорецепторов.

           В. Н. Степанов считает медикаментозное лечение показанным тем больным ДГПЖ, у которых максимальная скорость мочеиспускания составляла не менее 5 мл/с, а количество остаточной мочи – не более 150 мл. Размеры предстательной железы не имеют особого значения для выбора тактики лечения. Следует исключить пациентов с абсолютными показаниями к оперативному лечению (острой задержкой мочеиспускания, почечной недостаточностью, макрогематурией из варикозно расширенных вен шейки мочевого пузыря, большими дивертикулами и камнями мочевого пузыря).

           Д. Ю. Пушкарь проводил медикаментозное лечение больных ДГПЖ со следующими показателями: средний суммарный балл симптоматики (I-PSS) составил 18,6 (колебания от 13 до 24); средний показатель качества жизни – 4,2 при колебаниях от 3 до 6; размер предстательной железы по данным ультрасонографии – 64,9 см³ при колебаниях от 40 до 98 см ³  ; количество остаточной мочи – не более 120 мл; максимальная скорость потока мочи при урофлоуметрии – 8,4 мл/с при колебаниях от 6,1 до 13,2 мл/с; уровень специфического простатического антигена (ПСА) в среднем составлял 4,8 нг/мл, а колебания  - от 0,9 до 7,9 нг/мл.

           О. Б. Лоран и А. Е. Вишневский проводили медикаментозное лечение больных ДГПЖ при следующих средних показателях: суммарный балл симптоматики – 10,1±2,1; индекс качества жизни – 1,9±1,3; максимальная скорость потока мочи – 11,8±2,5 мл/с; число мочеиспусканий днем – 10,6±2,6.

           До сих пор в литературе существуют разногласия при определении показаний к медикаментозному лечению больных ДГПЖ ингибитором 5-α-редуктазы проскаром. Так, сумма баллов симптоматики заболевания п шкале I-PSS колебалась от 8,3 до 18,6, количество остаточной мочи в мочевом пузыре от «не более 50 мл» до «не более 150 мл», а объем предстательной железы  - от 34,3 см³ до 97,1 см³.

           D. Heimbach и S. Muller обобщили данные 40 клинических исследований, включающих 33600 пациентов с ДГПЖ, леченных антагонистами α-адренорецепторов. Больные ДГПЖ получали эти препараты при сумме баллов по шкале I-PSS от 12 до 28 и максимальной скорости потока мочи от 8 до 12 мл/с.

           Многие авторы назначали α-блокаторы при суммарном показателе I-PSS 15-20 баллов и максимальной скорости потока мочи от 8,8 до 10,7 мл/с.

           О. Б. Лоран и А. Е. Вишневский полагают, что на ранних стадиях ДГПЖ, когда расстройства мочеиспускания не соль выражены и отсутствуют показания к оперативному лечению (т. е. когда симпатозависимый динамический компонент нарушений функции мочевого пузыря преобладает над механической уретральной обструкцией) следует назначать α-адреноблокаторы. Авторы назначали празозин при сумме баллов I-PSS, 10,1; Qmax = 11,8 мл/с; 10,6 мочеиспусканий в сутки. Кроме того, авторы считают, что α-адреноблокаторы показаны больным после аденомэктомии, если при достаточной проходимости уретры сохраняется поллакиурия как следствие нарушения кровоснабжения и тяжелой гипоксии мочевого пузыря.

           Некоторые авторы считают показанным медикаментозное лечение при подготовке больных с ДГПЖ к оперативному лечению. При приеме ингибиторов 5-α-редуктазы уменьшается размер простаты, что делает ТУР менее травматичной и менее продолжительной.

           По мнению А. В. Сивкова (1997), медикаментозная терапия не должна проводиться больным ДГПЖ, имеющим абсолютные показания к оперативному лечению. Однако при подготовке больных к операции для уменьшения дизурии на короткое время можно назначать α-1-адреноблокаторы. Медикаментозная терапия нецелесообразна при выраженной инфравезикальной обструкции и большом количестве остаточной мочи. Во всех других случаях в качестве первого этапа лечения можно рекомендовать медикаментозное лечение. Оно может быть как длительным (многомесячным, иногда пожизненным), так и ограниченным во времени – при подготовке больного к оперативному вмешательству.

           Таким образом, до сих пор не разработаны конкретные показания к медикаментозному лечению больных ДГПЖ, не существует четких общепризнанных критериев для выбора препарата или комбинации, а также длительности лечения.

             Ингибиторы 5-α-редуктазы

           Эти препараты применяют как в качестве монотерапии, так и в сочетании с блокаторами α-1-адренорецепторов. В настоящее время для лечения больных с ДГПЖ назначают как синтетические ингибиторы 5-α-редуктазы, среди которых чаще всего используют проскар (финастерид), так и ингибиторы 5-α-редуктазы растительного происхождения, в первую очередь препарат пермиксон.

           Синтетические ингибиторы 5-α-редуктазы (проскар).

           Выяснение патогенеза ДГПЖ и роли 5-α-редуктазы в развитии этой болезни привело к созданию фирмой «Merk», (США) препарата проскар (финастерид) – ингибитора 5-α-редуктазы, который нарушает образование избыточного количества дигидротестостерона.

           Проскар (финастерид) относится к 4-азостероидам, является конкурентным ингибитором фермента 5-α-редуктазы преимущественно второго типа и блокирует на уровне предстательной железы превращение тестостерона в дигидротестостерон. Препарат хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, при этом усваивается 80% однократной пероральной дозы (5 мг). Абсорбация происходит главным образом первые два часа, но полностью завершается через 6-8 ч после приема препарата. Проскар выделяется в основном с каловыми массами и в меньшей степени – с мочой, поэтому нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата. При приеме проскара у больных ДГПЖ не выявили изменения содержания лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, кортизола, эстрадиола и пролактина в крови. В ткани предстательной железы при приеме проскара отмечено снижение уровня простатического дигидротестостерона более чем на 90% и увеличение содержания тестостерона.

           10-летний опыт лечения позволяет рекомендовать прием проскара ежедневно в дозе 5 мг в сутки однократно. Если оптимальная суточная доза препарата (5 мг) дискуссий не вызывает, то длительность курса лечения прскаром не уточнена: одни авторы рекомендуют назначать проскар в течении 6 мес, другие – в течении 12 мес, третьи – в течении 24 мес, четвертые – в течении 5 лет, а Пытель Ю. А. (Урол. и нефрол. – 1996. – №4) – до конца жизни пациента.

           Улучшение течения болезни при лечении больных ДГПЖ проскаром отмечают все отечественные и зарубежные авторы. Уменьшение признаков инфравезикальной обструкции обусловлено уменьшением размеров предстательной железы, однако заметное уменьшение объема предстательной железы все авторы отмечали только при длительном лечении. Так, E. Stoner нашел, что уменьшение объема предстательной железы у больных ДГПЖ через 3 мес лечения составило 18%, а через 6 мес – 27%.

           А. В. Сивков привел результаты международного мультицентрового исследования проскара у 1645 больных ДГПЖ. Основными критериями отбора были: наличие обструктивной симптоматики, объем предстательной железы более 30 см³ и максимальная скорость потока мочи менее 15 мл/с. Уже в первые 2 нед приема проскара в дозе 5 мг в сутки было отмечено достоверное уменьшение уровня дигидротестостерона на 60% от исходного.  В течение последующих месяцев лечения было отмечено постепенное уменьшение объема предстательной железы. Через 12 мес редукция объема предстательной железы составила 19,2 – 22% при уменьшении концентрации дигидротестостерона на 70%. К концу третьего года лечения снижение содержания гормона достигло 75% и держалось на этом уровне в течение четвертого года наблюдения, при этом уменьшение объема предстательной железы составило в среднем 24-29,4%. Вышеуказанные изменения у 83% больных сопровождались регрессом симптомов заболевания. Если на первом году лечения регресс симптомов более чем на 25% отмечен у 53% больных ДГПЖ, то уже через четыре года лечения эти показатели составили 62% и 38%. После первого года лечения отмечено увеличение максимальной скорости потока мочи в среднем на 2,2-2,6 мл/с по сравнению с исходными значениями. Данные пятилетнего наблюдения за больными ДГПЖ свидетельствуют, что по сравнению с исходными значениями уменьшение объема простаты достигло 30%, снижение уровня PSA – 53,7% снижение уровня дигидротестостерона – 76,6%.

           В урологической клинике СПбГМУ им. Акад. И. П. Павлова изучены результаты лечения проскаром 1008 больных ДГПЖ. Все больные ДГПЖ получали проскар по 5 мг 1 раз в сутки, при этом у 206 (20,4%) пациентов курс лечения продолжался 6 мес, у 638 (63,3%) больных – в течение 12 мес и у 164 (16,3) пациентов – в течение 24 мес непрерывно. Все больные были обследованы в динамике: перед назначением проскара, через 3, 6, 12 и 24 мес после начала лечения. Улучшение субъективных и объективных показателей течения заболевания было выявлено у 970 (96,2%) больных. Отсутствие клинического улучшения или ухудшения в течении заболевания было отмечено у 38 (3,8%) из 1008 пациентов, 26 (2,6%) из них были оперированы, а у 12 (1,2%) отказались от предложенного им хирургического вмешательства. Уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания по шкале I-PSS было отмечено только спустя 6 мес от начала лечения с 14,9±3,2 до 9,3±1,8; в течении первых трех месяцев они оставались на прежнем уровне. Более значительный регресс клинических симптомов доброкачественной гиперплазии простаты при лечении проскаром был отмечен через 12 мес (до 6,1±1,3) и через 24 мес (до 2,7±0,9) от начала лечения, когда у большинства больных были показатели, соответствующие легким проявлениям заболевания. Одновременно со снижением суммарного балла симптоматики заболевания улучшилось качество жизни пациентов, средняя величина последнего составила 3,0±0,7 по сравнению с 4,2±0,6 до лечения. Спустя 12 мес этот показатель составил 2,7±0,4, а через 24 мес – 2,1±0,4. Наряду с улучшением субъективных показателей клинического течения заболевания было отмечено и улучшение объективных критериев. Так, если максимальная скорость потока мочи через 3 мес лечения не изменилась, то через 6 мес она возросла до 9,9±1,6 мл/с, а через 12 мес – 11,9±1,3 мл/с, а через 24 мес – до 13,1±1,2 мл/с. Одновременно снижалось и количество остаточной мочи: с 72,7±16,5 мл до 68,2±16,7 мл через 3 мес, до 51,9±12,8 мл через 6 мес, до 38,6±12,2 мл через 12 мес и до 31,5±10,3 мл через 24 мес.

           По данным трансректального ультрасонографического исследования уже через 6 мес от начала лечения объем простаты уменьшился в среднем на 9,2%, через 12 мес – на 18,1%, а через 24 мес – на 26,7%. Уменьшение объема предстательной железы в процессе лечения проскаром было зарегестрировано у 897 больных (89%) доброкачественной гиперплазией простаты. Постепенное уменьшение объема предстательной железы начиналось с 6-го месяца терапии, но только к 12-му месяцу лечения было отмечено более существенное снижение  - на 22% от исходного уровня.

           Именно уменьшение объема предстательной железы является одним из основных объективных показателей эффективности медикаментозного лечения больных ДГПЖ.

           Длительное применение проскара у больных ДГПЖ статистически достоверно уменьшант риск острой задержки мочеиспускания и снижает вероятность хирургического вмешательства. Так, после 6-ти месячного приема проскара острая задержка мочеиспускания возникала у 8,7% больных, после 12-ти месячного лечения – у 1,8% больных, а оперативное лечение было показано у 18,4%, 8,0% и 6,6% больных соответственно.

           Все больные переносят лечение проскаром хорошо. Однако применение проскара у 2-8% больных может привести к нарушению половой функции, особенно у молодых пациентов.

           Ингибиторы 5-α -редуктазы растительного происхождения (пермиксон).

           Препарат пермиксон фирмы «Pierre Fabre Medicment» (Франция) представляет собой липостериновый экстрар американской вееролистной пальмы Serena repens.

           Кроме торможения метаболизма тестостерона в дигидротестостерон пермиксон обладает и другими свойствами. Препарат подавляет рост предстательной железы, блокируя связывание пролактина со специфическими рецепторами, оказывает антиэстрогенное действие на уровне предстательной железы и сдерживает пролиферацию простатического эпителия, индуцированную факторами роста.

           А. Ragab и соавторы указали на противовоспалительное действие пермиксона, которое авторы связали со снижением синтеза простагландинов в результате ингибирования фосфолипазы А₂, противоотечное действие на ткань предстательной железы за счет влияния на сосудистую фазу воспаления, проницаемость капилляров и сосудистый стаз. Сочетание противоотечного и противовоспалительного эффектов пермиксона положительно сказывается на субъективной и объективной симптоматике ДГПЖ, которая уменьшается достаточно быстро, к концу первого месяца.

           Пермиксон – препарат патогенетического лечения больных ДГПЖ, т. к. он ингибирует 5-α-редуктазу, блокирует связывание пролактина со специфическими реценпторами, оказывает антиэстрогенное действие на уровне предстательной железы, обладает противовоспалительным и противоотечным действиями. Пермиксон изменяет липидный состав ядерной мембраны клеток предстательной железы, на которой локализуется 5-α-редуктаза, и тем самым снижает ее активность.

           Доказано in vitro подавление пермиксоном пролиферации эпителиальных клеток, индуцируемой основным фактором роста фибробластов и эпителиальным фактором роста, блокирование связи пролактина со специфическими рецепторами. Пермиксон не влияет на гипоталмо-гипофизарную систему, лишен эстрогенного, антиэстрогенного и прогестеронного эффектов.

           Назначают пермиксон по 320 мг в сутки в два приема (по 160 мг 2 раза в день во время еды). Пермиксон хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и избирательно накапливается в предстательной железе, пиковая концентрация препарата в плазме крови наблюдается через 1,5 ч после его перорального приема, а период полувыведения составляет около 2 часов.

           Переносимость пермиксона у большинства больных ДГПЖ хорошая. Иногда у 2-5% больных возникают слабо выраженные побочные эффекты (головная боль, слабость, тошнота). Пермиксон не влияет на половую активность и фертильность мужчин, при приеме этого препарата объем эякулята, концентрация и подвижность сперматозоидов остается на прежнем уровне, а противовоспалительное и противоотечное действие пермиксона существенно улучшает течение хронического простатита.

           Его можно рекомендовать для лечения больных ДГПЖ с легко или умеренно выраженной симптоматикой заболевания, особенно у больных с выраженным нарушением микроциркуляции и отеком предстательной железы при быстром росте аденоматозной ткани и при сочетании ДГПЖ с хроническим простатитом. Для существенного уменьшения объема предстательной железы и отчетливого снижения степени инфравезикальной обструкции пермиксон у больных ДГПЖ следует назначать не менее 12 мес.

             Блокаторы α-адренорецепторов

           Для патогенетического лечения больных ДГПЖ назначают не только препараты, которые уменьшают объем увеличенной предстательной железы и ликвидируют механический компонент обструкции (ингибиторы 5-α-редуктазы), но и средства, снижающие тонус гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы и ликвидирующие динамический компонент обструкции – блокаторы α-1-адренорецепторов. Последнее стало возможным благодаря развитию представлений о роли α-рецепторного аппарата шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы в механизме инфравезикальной обструкции у больных ДГПЖ.

           Установлено, что α-адренорецепторы располагаются преимущественно в области шейки мочевого пузыря, простатическом отделе уретры, капсуле и строме предстательной железы. Гладкомышечные элементы с большим количеством α-1-адренорецепторов занимают около 40% объема гиперплазированной предстательной железы, при этом рост ДГПЖ способствует стимуляции α-адренорецепторов и повышению тонуса гладких мышц не только предстательной железы, но и шейки мочевого пузыря и задней уретры.

           В предстательной железе существует несколько различных подтипов α-1-адренорецепторов, которые в современной литературе обозначают как α-1-А- , α-1-В- и α-1-D-рецепторы, но преобладающими (приблизительно 70% от общего числа рецепторов) являются α-1-А-рецепторы. Поэтому для лечения больных ДГПЖ применяют или суперселективные антагонисты только α-1-А-адренорецепторов (тамсулозин), или селективные антагонисты всех α-1-адренорецепторов (празозин, альфузозин, доксазозин, ницерголин, индорамин, теразозин). Неселективные блокаторы α-1-рецепторов (феноксибензамин, фентоламин, тимоксамин) в настоящее время при лечении больных ДГПЖ почти никто не применяет.

           Блокада адренорецепторов шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы ликвидирует или ослабляет динамический фактор нарушения мочеиспускания, восстанавливает координированную работу детрузора и замыкательного аппарата мочевого пузыря, что способствует нормализации акта мочеиспускания. Большинство авторов считают применение α-блокаторов показанным, если у больного ДГПЖ симптоматика болезни по шкале I-PSS составляет 12-19 баллов, а максимальная скорость потока мочи 10-15 мл/с. α-Адреноблокаторы особенно эффективны у больных с выраженной дневной и ночной поллакиурией и императивными позывами на мочеиспускание при незначительных или умеренных симптомах динамической обструкции.

           На фоне лечения α-1-адреноблокаторами происходит улучшение уродинамических показателей: увеличение максимальной скорости потока мочи в среднем на 1,5-3,5 мл/с или на 30-47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи примерно на 50%. При этом на 35-40% снижается суммарный балл симптомов заболевания по шкале I-PSS. Достоверного изменения объема предстательной железы при лечении этими препаратами не зарегистрировано.

           Некоторыми авторами было доказана эффективность и безопасность α-1-адреноблокаторов при их длительном (в течение 6 мес и более) назначении больным ДГПЖ. В настоящее время имеются наблюдения приема  α-1-адреноблокаторов в течение 5 лет и более, при этом выраженное симптоматическое улучшение и благоприятная динамика объективных показателей обычно наблюдается уже в первые 2-4 недели приема α-1-адреноблокаторов и сохраняется в течение всего срока лечения.

           Доказано, что α-1-адреноблокаторы не влияют на метаболизм и концентрацию гормонов и не изменяют уровень простатического специфического антигена (ПСА). Эти лекарственные средства могут оказывать позитивное действие на липидный профиль, снижая уровень липопротеинов, холестерина и триглицеридов. Кроме того, α-1-адреноблокаторы положительно влияют на толерантность к глюкозе, повышая чувствительность к инсулину.

           По сводным статистическим данным, побочные реакции на α-1-адреноблокаторы регистрируют у 10-15% больных ДГПЖ в виде недомоганиия, слабости, головокружения, тахикардии или тахиаритмии, а также ретроградной эякуляции. По мнению D. Heimbach и S. Muller, торможение постсинаптических адренорецепторов при приеме этих лекарственных средств приводит к высвобождению норадреналина, тахикардии и положительным инотропным эффектам. Кроме того, образуется ангиотензин II, который является активным вазоконстриктором.

           Частота побочных явлений зависит от вида и дозы препарата, длительности его приема. Для уменьшения количества побочных реакций лечение празозином, альфузозином, доксазозином и теразозином нужно начинать с минимальных стартовых доз с последующим переходом к обычным терапевтическим дозам. Реже всего наблюдают побочные явления при приеме тамсулозина (омника).

             Комбинированное применение ингибиторов 5-α-редуктазы и блокаторов α-1-адренорецепторов

            В последние годы в литературе появились сообщения о целесообразности комбинированного применения ингибиторов 5-α-редуктазы с блокаторами α-1-адренорецепторов при лечении больных с ДГПЖ. Авторы считают, что данный подход к лечению больных ДГПЖ патогенетически оправдан, ибо клинический эффект от приема блокаторов α-1-адренорецепторов проявляется у больных ДГПЖ в течении первых 2 нед лечения, но эти препараты не влияют на размер простаты и не задерживают дальнейшее развитие заболевания, тогда как ингибиторы 5-α-редуктазы уменьшают размер увеличенной предстательной железы и задерживают развитие болезни, но эффект от лечения отмечается не позднее чем через 4-6 мес от начала терапии.

           Ю. А. Пытель и А. З. Винаров полагают , что больные с выраженными расстройствами мочеиспускания (снижение максимальной объемной скорости потока мочи менее 10 мл/с и наличие дневной и ночной поллакиурии) необходима комбинированная терапия. Сочетание α-1-адреноблокаторов и ингибиторов 5-α-редуктазы позволяет добиться быстрого исчезновения поллакиурии за счет α-1-адреноблокаторов, а последующее действие ингибиторов 5-α-редуктазы будет способствовать эффективному лечению за счет уменьшения объема предстательной железы.

           Д. Ю. Пушкарь - у 94 больных ДГПЖ применяли ингибиторы 5-α-редуктазы (проскар) в сочетании с α-1-адреноблокатором (теразозином). Проскар назначали по 5 мг в сутки однократно, а средняя доза теразозина составила 9,7 мг в сутки (от 7 до 12 мг) на ночь. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 16,6 мес. Больные хорошо переносили лечение, но у 14 пациентов из 94 отмечены признаки гипотонии, что является основным побочным эффектом теразозина. Через 3-5 мес от начала лечения 29 больных оценили качество жизни как удовлетворительное, а спустя 16 мес уже 69 больных из 94. Спустя 16 мес большинство больных имели показатели I-PSS, соответствующее умеренному или легкому проявлению заболевания, а максимальная скорость потока мочи возросла в среднем на 55%.

           В. Н. Ткачук изучил эффективность лечения 88 больных ДГПЖ, которые получали одновременно ингибитор 5-α-редуктазы проскар (финастерид, «MSD», США) и селективный блокатор α-1-адренорецепторов альфузозин (дальфаз, «Synthelabo Group», Франция). Проскар больные получали в течение 12-14 мес, а альфузозин – в течении первых 4-5 мес. Препараты назначали одновременно, но первые 2-3 дня только альфузозин на ночь. Доза проскара составляла 5 мг один раз в сутки, а доза альфузозина – 5 мг два раза в день (утром и вечером). Показанием к комбинированному лечению проскаром и альфузозином авторы считали наличиевыраженных расстройств акта мочеиспускания, дневной и ночной поллакиурии (суммарный балл симптоматики по международной шкале I-PSS 15-22) и снижение максимальной скорости потока мочи менее 10 мл/с. Уже через 1 мес от начала лечения произошло уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания по шкале I-PSS с 18,4±2,2 до 10,7±3,1 то есть в 1,7 раза по сравнению с исходным уровнем. Через 6 мес от начала лечения суммарный балл симптоматики снизился до 4,4±1,6, а через 12 мес – до 2,9±0,6. Авторы сравнили изменения суммарного балла симптоматики по шкале I-PSS у больных ДГПЖ, получавших только проскар, и у больных получавших проскар в сочетании с альфузозином. Оказалось, что при комбинированном лечении больных ДГПЖ улучшение в клиническом течении заболевания наступает не только раньше, но и более выражено.

           Медикаментозное лечение больных ДГПЖ ингибиторами 5-α-редуктазы и α-1-адреноблокаторами позволяет быстро, уже в течение 2-3 нед, получить клинический эффект, который в дальнейшем усиливается действием ингибитора 5-α-редуктазы. Комбинированное применение этих препаратов отвечает трем основным требованиям медикаментозного лечения больных ДГПЖ: улучшение состояния пациента при регрессе симптомов нарушенного мочеиспускания, замедление роста аденоматозной ткани, уменьшение размеров увеличенной предстательной железы.

           Комбинированное применение ингибитора 5-α-редуктазы с селективными блокаторами α₁ – адренорецепторов является перспективным методом лечения больных доброкачественной гиперплазией простаты, если нет показаний к хирургическому вмешательству.

           Гормональная терапия

           В настоящее время гормональные препараты при лечении больных ДГПЖ используют значительно реже, чем ингибиторы 5-α-редуктазы и блокаторы α1 – адренорецепторов, хотя зависимость роста и развития предстательной железы от функционального состояния яичек была известна еще в XVIII в.

           Современная классификация гормональной терапии ДГПЖ предусматривает медикаментозную кастрацию путем применения аналогов гонадотропного рилизинг-гормона, антиандрогенов, ингибиторов ароматазы. Применение чистых андрогенов или эстрогенов с позиций современных представлений о патогенезе ДГПЖ является неоправданным.

           При лечении аналогами гонадотропного рилизинг-гормона выявили уменьшение объема предстательной железы на 46% через 6 мес лечения за счет редукции как эпителиального, так и стромального компонентов этого органа, однако у всех пациентов были отмечены побочные эффекты (приливы, гинекомастия, импотенция).

           Ю. А. Пытель (Пленум Всеросс. общ. урологов) считает , что у больных ДГПЖ с повышенным содержанием простптического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови показано применение антиандрогенов: флутамида, флуцинона и других. Применение антиандрогенов у больных ДГПЖ, по мнению автора, патогенетически обосновано, так как уменьшает количество тестостерона и дегидротестостерона. Кроме того, иногда трудно исключить сочетание доброкачественной гиперплазии простаты и начальной стадии рака, если ПСА повышен, а биопсия исключает рак. Таким больным терапия антиандрогенами позволит если не ликвидировать злокачественный процесс, то создать стойкую ремиссию болезни. Дозировка флутамида – по 250 мг 3 раза в день, а андрокура – по 50 мг 2 раза в день.

           Большинство урологов полагают, что основным показанием для назначения гормональной терапии больным ДГПЖ является изменение уровня ПСА выше возрастной нормы, или другие клинические признаки, подозрительные в отношении рака предстательной железы, которые не удается подтвердить при биопсии.

           Полиеновые антибиотики (мепартрицин)

           По современным представлениям не только андрогены, но и эстрогены регулируют рост предстательной железы и играют важную роль в патогенезе ДГПЖ. У мужчин с возрастом изменяется соотношение андрогены/эстрогены и пропорционально снижению уровня андрогенов увеличивается концентрация эстрогенов в плазме. Доказано, что относительное повышение уровня эстрогенов в мужском организме способствует активации фибробластов, выработке фибропластического фактора роста и пролиферации стромального компонента в предстательной железе. Полагают, что эстрогены участвуют и в пролиферации эпителиального компонента этого органа.

           Развитие представлений о патогенезе ДГПЖ привело к созданию не только препаратов, препятствующих превращению тестостерона в дигидротестостерон и блокирующих α₁-адренорецепторы, но и средств, регулирующих соотношение андрогены/эстрогены за счет снижения андрогенов в плазме. У мужчин большая часть циркулирующих эстрогенов синтезируется из андрогенов при участии фермента ароматазы, поэтому был предложен ингибитор ароматазы атаместан. Однако оказалось, что снижение эстрогенов в результате применеия атамастана сопровождается увеличением концентрации андрогенов, что не безразлично для больных ДГПЖ, и поэтому применение этого препарата было оставлено.

           Альтернативным методом снижения уровня циркулирующих в плазме эстрогенов является усиление их экскреции с калом: значительная часть эстрогенов с желчью попадает в кишку, а затем вновь возвращается в печень. Для этого фирмой SPA (Италия) был предложен препарат мепартрицин (ипертрофан-40). Активным действующим веществом препарата является полусинтетическое производное полиенового антибиотика, выделенного из Streptomyces aureofaciens.

           У больных ДГПЖ мепартрицин нормализует нарушенный баланс андрогены/эстрагены за счет связывания эстрогенов в кишке с образованием нерастворимого комплекса. Связывание эстрогенов с мепартрицином, который не всасывается в желудочно-кишечном тракте, препятствует внутрипеченочной циркуляции эстрогенов, что и приводит к снижению уровня эстрагенов в сыворотке крови.

           Побочные эффекты препарата сводятся к неприятным ощущениям в желудке или кишечнике, что отмечают 3-5% больных, если применяют мепартрицин натощак. Не отмечено отрицательного влияния мепартрицина на либидо, эрекцию и эякуляцию.

           Мепартрицин (ипертрофан-40) назначают в дозе 40 мг в сутки (1 таблетка) в течение 1-6 мес, желательно принимать во время еды – этим удается избежать появления неприятных ощущений в животе. В литературе нет обоснованных рекомендаций о рациональной длительности лечения больных ДГПЖ этим препаратом.

           Препараты растительного происхождения

           Препараты растительного происхождения давно применяются при лечении расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ. Фитотерапия, согласно решению 3-го Международного совещания по вопросам доброкачественной гиперплазии простаты, может применяться при лечении больных ДГПЖ только как вспомогательное средство для уменьшения выраженности симптомов, так как фитопрепараты оказывают противоотечное и противовоспалительное действие. Эффективность фитотерапевтических препаратов определяется содержанием в них фитостеролов, наиболее выжными из которых считаются ситостеролы.

           Среди множества препаратов растительного происхождения, применяемых в настоящее время для лечения больных ДГПЖ, чаще всего используют средства, получаемые из коры дерева Pygeum africanum (трианол, триалон), плодов саговой пальмы (простагут, простасерен, простаплант), крапивы (проставерн, уртирон, уртика-плюс, базостад), тыквы (пепонен), цветочной пыльцы (цернилтон), почек тополя (аденол-форте), экстратов нескольких растений (спеман, гентос) и другие. Действующее начало этих препаратов не выделено, окончательно не изучен механизм воздействия ситостеролов на ДГПЖ. Растительные средства могут ингибировать синтез простагландинов в предстательной железе и оказывать противовоспалительный эффект; вызывать цитотоксическое действие на гиперплазированные клетки предстательной железы; влиять на регенерацию клеток железистого эпителия; оказывать блокирующее действие на андрогенные и другие гормональные рецепторы; уменьшать гиперактивность детрузора; влиять на тканевые факторы роста.

           Более 20 лет лечения больных ДГПЖ используется липидостероловый экстрат коры дерева Pygeum africanum (трианол, таденан, пролитрол), однако до сих пор до конца не изучен механизм действия этого экстрата. В проведенных исследованиях все авторы отмечают его противоотечный и противовоспалительный эффект. При приеме трианола не выявлено уменьшения объема предстательной железы, а во время лечения, несмотря на субъективное улучшение, отмечаетсядальнейший рост эпителиальной и стромальной ткани предстательной железы. У большинства больных лечение трианолом не дает стабильных результатов.

           В последние годы в печати появилось несколько работ об эффективности препарата гентос фирмы «Биттнер» (Австрия), содержащего пять натуральных компонентов. Авторы полагают, что гентос:

1.      Обладает антипролиферативной активностью и поэтому прекращает разрастание стромальной зоны предстательной железы;

2.      Оказывает противоотечное действие;

3.      Обладает противовоспалительным действием;

4.      Нормализует тонус детрузора.

           Препарат назначают по 15 капель 3 раза в сутки. Лечение продолжается от 4 до 10 нед. По данным Л. В. Шаплыгина и соавторов (1998), на фоне лечения гентосом у 25% пациентов ДГПЖ остаточная моча не выявлялась вовсе, а у остальных больных ее количество снизилось в среднем с 83,4 до 34,4 мл; императивные позывы на мочеиспускание перестали беспокоить 52,8% больных, а чувство неполного опорожнения мочевого пузыря – 60% больных. Все авторы отмечают хорошую растворимость препарата.

           Материалы о клиническом применении других препаратов растительного происхождения малочисленны. Имеющиеся данные позволяют заключить, что эти препараты могут быть использованы при лечении больных ДГПЖ для уменьшения выраженности симптомов болезни.

             Биорегулирующая терапия

           Биорегулирующая терапия становится одним из перспективных направлений современной медицины. В лечении больных ДГПЖ уже несколько десятилетий используют препарат биологического происхождения раверон (Швейцария, Югославия), представляющий собой пептидный экстрат из предстательной железы крупного рогатого скота. Субъективное улучшение при ДГПЖ от назначения раверона авторы связывали с противоотечным действием препарата. Однако в настоящее время раверон используется редко. Более широкое распространение получил препарат простатилен, который представляет собой комплекс пептидов из предстательной железы быков и относится к пептидным биорегуляторам. Препарат повышает интенсивность иммунных реакций и обладает противоотечным действием. Пептидные биорегуляторы, обладая антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами и способностью усиливать синтез антигистаминовых и антисеротониновых антител, улучшает миероциркуляцию в пораженном органе и уменьшает его отек.

           В урологической клинике СПбГМУ им. Акад. И. П. Павлова простатилен получали 64 пациента, страдающих ДГПЖ. У всех больных был хронический пиелонефрит в латентной фазе воспаления, а у 65,6% из них – и хронический простатит. Больные простатилен получали по 5 мг ежедневно внутримышечно, при этом 34 пациента – в течение 10 дней и 30 – 20 дней. До лечения простатиленом суммарный балл симптоматики был достаточно высоким (19,7±2,1), среднее значение индекса качества жизни равнялось 4,9±0,5, а максимальная скорость потока мочи – достаточно низкой (6,3±1,1 мл/с), количество остаточной мочи в среднем составило 102,2±10,2 мл. После приема простатилена из-за улучшения микроциркуляции в предстательной железе и снятия суммарный балл симптоматики по шкале I-PSS снизился с 19,7±2,1 до 14,4±2,4, несколько улучшилось качество жизни (с 4,9±0,5 до 3,9±0,4), возросла максимальная скорость потока мочи с 6,3±1,1 до 9,1±0,9 мл/с и уменьшилось количество остаточной мочи с 102,2±10,2 до 87,3±9,9 мл. Однако через 3 мес после окончания лечения простатиленом все эти показатели возвратились к исходному уровню.

           Если противоотечное действие простатилена было достаточно выраженным, но кратковременным, то интенсивность иммунных реакций оставалась повышенной длительное время и после окончания лечения. Например, лимфоциты с фенотипом CD2 до лечения составляли (0,37±0,05)х10⁹ /л, сразу же после окончания лечения  - (0,51±0,06) 10⁹ /л, а через 3 мес после завершения лечения оказалось, что хронический пиелонефрит у 60,9% из них перешел в фазу ремиссии.

           Приведенные исследования указывают на целесообразность применения простатилена у больных  ДГПЖ, если одновременно выявлены хронический пиелонефрит и хронический простатит с выраженным отеком предстательной железы и наличием иммунодефицита. После приема простатилена или одновременно с ним больные могут продолжать лечение ингибиторами 5-α-редуктазы и блокаторами α-1-адренорецепторов. Простатилен, обладая, как и другие регуляторные пептиды, противоотечным и противовоспалительными свойствами, уменьшает сопутствующий гиперплазии отек предстательной железы и, кроме этого, восстанавливает нарушенный иммунитет. Однако лечение больных ДГПЖ пептидными биорегуляторами обеспечивает лишь кратковременный эффект.